События игры никак не связаны с событиями первых двух частей серии, но происходят в той же вселенной. В 1900 году Америка, находясь на пике технологического развития, построила огромный летающий город Колумбию, который должен был стать гордостью американской нации и большим чудом среди творений человека. Однако, через некоторое время, в городе произошло восстание, Колумбия вышла из-под контроля и исчезла из поля зрения. Протагонистом игры является бывший сотрудник «Детективного агентства Пинкертона», Букер ДеВитт. В 1912 году к нему обращается некий человек, знающий местоположение Колумбии, и под предлогом списания его долгов просит освободить оттуда девушку по имени Элизабет, обладающую сверхъестественными способностями. Они должны выбраться из города, вместе противостоя разнообразным врагам.
